تسبب أدوية الزهايمر انكماش الدماغ

في دراسة حديثة ، وجد الباحثون أن الأدوية المضادة للأميلويد المستخدمة لعلاج مرض الزهايمر يمكن أن تسبب ضمورًا في الدماغ.

أنواع الأدوية المختلفة لها تأثيرات مختلفة على مناطق مختلفة من الدماغ. تسببت مثبطات الإفرازات في تقلص الدماغ بأكمله ، وخاصة الحُصين ، بينما زادت الأجسام المضادة أحادية النسيلة من حجم البطينين (الأجزاء المجوفة من الدماغ). تسببت بعض عقاقير الأجسام المضادة أحادية النسيلة أيضًا في انخفاض الحجم الكلي للدماغ.

وفقًا للباحثين ، فإن أولئك الذين يتعاطون هذه الأدوية ينتهي بهم الأمر مع انخفاض حجم المخ بشكل يشبه الخرف قبل ثمانية أشهر من أولئك الذين لم يتلقوا أي علاج:

“المشاركون الذين يعانون من ضعف إدراكي معتدل عولجوا بالأدوية المضادة (أميلويد) كان من المتوقع أن يكون لديهم انحدار مادي نحو أحجام الدماغ النموذجية لخرف ألزهايمر ~ قبل 8 أشهر مما لو لم يعالجوا.”

أجرى الدراسة فرانشيسكا ألفيس وباول كالينوفسكي وسكوت أيتون في معهد فلوري لعلم الأعصاب والصحة العقلية بجامعة ملبورن بأستراليا ونشرت في المجلة. علم الأعصاب.

تاريخ من الأدوية المضادة للأميلويد لمرض الزهايمر

تم تصميم الأدوية المضادة لمرض الزهايمر لتقليل لويحات الأميلويد ، والتي ارتبطت في بعض الدراسات بمرض الزهايمر. لكن، لاحظ الباحثون أيضا أن الحد من الأميلويد لم يرتبط أبدًا بالتحسين السريري ، وعشرات الأدوية التي تقلل الأميلويد فشلوا في تحسين النتائج السريرية في العقود الماضية.

ظهرت هذه العقاقير في الأخبار مرارًا وتكرارًا في السنوات الأخيرة بعد أن وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار Aducanumab (Aduhelm) للأجسام المضادة وحيدة النسيلة من Biogen. فشل Aducanumab في تجربتي السريرية للمرحلة الثالثة ، والتي تم إنهاؤها مبكرًا لأن الدواء فشل في تحسين النتائج السريرية وتسبب في حدوث نزيف في المخ (المعروف باسم ARIA) في أكثر من ثلث المرضى. ومع ذلك ، عملت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية مع Biogen لعدة سنوات لإعادة تحليل البيانات من هذه التجارب الفاشلة وغير المكتملة.

صوتت اللجنة الاستشارية لإدارة الغذاء والدواء ضد الموافقة على aducanumab (10-0 ، وواحد “غير مؤكد”). ومع ذلك ، وافقت ادارة الاغذية والعقاقير على الدواء. استقال ثلاثة من أعضاء اللجنة الاستشارية احتجاجًا ، وكتب أحدهم أن هذا كان “أسوأ قرار للموافقة على الأدوية في تاريخ الولايات المتحدة الحديث”.

ثم في يناير ، بعد ذلك مباشرة خلص تحقيق في الكونجرس إلى أن إدارة الغذاء والدواء تصرفت بشكل غير لائق من خلال الموافقة على aducanumab ، وافقت إدارة الغذاء والدواء على عقار ثانٍ مثير للجدل من Biogen يسمى lecanemab. في وقت الموافقة عليها ، كان lecanemab مرتبطة بالفعل إلى ثلاثة وفيات نزيف المخ.

وجد التحليل التلوي من العام الماضي ، والذي تضمن بيانات عن aducanumab ، ذلك الأدوية المضادة للميلويد لم تحسن الإدراك.

الدراسة الحالية

هو علم الأعصاب كانت الدراسة التي أجراها ألفيس وكالينوفسكي وآيتون عبارة عن تحليل تلوي لـ 31 تجربة سريرية لمختلف الأدوية المضادة للأميلويد لمرض ألزهايمر. وشملت الأدوية مثبطات الإفراز ، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة (بما في ذلك aducanumab و lecanemab) ، والأدوية التي جمعوها معًا على أنها “أخرى”.

أدت جميع الأدوية ، مجتمعة ، إلى انخفاض حجم المخ (مقارنة بأولئك الذين لا يتناولون الأدوية). ومع ذلك ، لاحظ الباحثون أن النتائج تم تقسيمها حسب فئة الدواء.

مثبطات سيريز تقلل من حجم الحُصين ، وكذلك حجم الدماغ كله. تم العثور على الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لزيادة حجم البطينين في الدماغ (نوع من الضمور لأن البطينين مجوفان). وجد الباحثون أن هذا الضمور البطيني كان مرتبطًا بشكل خاص بتواتر ARIA. أي ، بالنسبة للأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، يبدو أن الأدوية التي تسببت في نزيف الدماغ الأكثر شيوعًا تسببت أيضًا في معظم حالات ضمور الدماغ.

يكتب الباحثون:

“تكشف هذه البيانات عن إمكانية تأثير العلاجات المضادة لـ Aβ على صحة الدماغ على المدى الطويل من خلال تسريع ضمور الدماغ ماديًا وتوفير نظرة ثاقبة جديدة للتأثير الضار لـ ARIA.”

لم تكن الدراسة مصممة لاختبار ما إذا كان أي من هذه الأدوية له تأثير إكلينيكي على الإدراك أو أعراض الخرف ، فقط لاختبار ما إذا كانت تسبب ضمورًا في الدماغ. كان على الأدوية المشمولة في الدراسة تعديل مادة الأميلويد ، ولكن لم يكن مطلوبًا في الواقع أن يكون لها تأثير مفيد سريريًا.

مجموعة الأشخاص الأكثر عرضة للإصابة بمرض الزهايمر هم أولئك الذين لديهم جين APOE4. في تجارب aducanumab ، كانت هذه المجموعة من الأشخاص ، الذين هم في أمس الحاجة إلى العلاج ، أكثر عرضة للإصابة بنزيف في المخ. تُظهر الدراسة الحالية ، التي يرتبط فيها تكرار ARIA بضمور الدماغ ، أن هؤلاء المرضى قد يكونون أيضًا أكثر عرضة لتقلص حجم المخ بعد تناول هذه الأدوية.

وفقًا للباحثين ، يجادل مؤيدو هذه الأدوية بأن ضمور الدماغ هو في الواقع أمر جيد لأنه قد يمثل تدمير هياكل لوحة الأميلويد. ومع ذلك ، يشير Alves و Kallinowski و Ayton إلى أن انكماش الدماغ لم يكن مرتبطًا بشكل مباشر بكمية تقليل الأميلويد ، كما أن الارتباط بـ ARIA يحجب المشكلة. يقترحون أيضًا أنه حتى لو كان هذا صحيحًا ، فإن انخفاض الأميلويد الوظيفي ، الموجود حتى في الدماغ السليم ، يمكن أن يؤدي إلى تفاقم الإدراك.

كتب ألفيس وكالينوفسكي وآيتون أن الكثير من بيانات التجارب السريرية لهذه الأدوية تظل للأسف مخفية وراء قوة صناعة الأدوية. لم يتم الاستجابة لطلباتهم للحصول على هذه البيانات. ويضيفون أنه يبدو أن إدارة الغذاء والدواء لم تأخذ في الاعتبار هذه البيانات أثناء عملية الموافقة على aducanumab ، على الرغم من أنها أدرجتها على أنها “نقطة نهاية رئيسية في الديناميكا الدوائية”.

يكتب الباحثون:

“التغييرات الحجمية المعاكسة المحتملة التي تسببها الأدوية المضادة لـ Aβ لم يتم التحقيق فيها (علنًا) من قبل شركات الأدوية التي تتحكم في البيانات. لم ننجح في طلباتنا للوصول إلى هذه البيانات. لا يوجد أيضًا أي دليل متاح للجمهور على أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية راجعت البيانات الحجمية لـ aducanumab عندما وافقت على الدواء. تسرد المراجعة السريرية لـ aducanumab التي أجراها مركز تقييم الأدوية والبحوث التابع لإدارة الغذاء والدواء (FDA) التغييرات في حجم هياكل الدماغ كنقطة نهاية رئيسية للديناميكية الدوائية (السلامة والفعالية) ، ولكنها لا تعلق على النتيجة في مراجعة شاملة لبيانات التجربة. “

اختتم الباحثون ببعض التوصيات. أولاً ، يجب على الأطباء إخبار المرضى أن ضمور الدماغ يمثل خطرًا حقيقيًا مع هذه الأدوية ودمج ذلك في تحليل المخاطر / الفوائد للعلاج المستمر. ويحتاج الباحثون ومجالس الأخلاقيات إلى تقييم هذه البيانات ونشرها على الملأ لتحديد الخطر الحقيقي الذي تشكله هذه الأدوية على الأداء الإدراكي.

1. يجب على الأطباء الذين يصفون الأجسام المضادة أحادية النسيلة المحفزة لـ ARIA إبلاغ المرضى الحاليين والجدد بأن هذه الأدوية قد ثبت أنها تسرع علامات التنكس العصبي (مثل تضخم البطين).
2. يجب على الأطباء مراجعة البيانات الحجمية من التجارب السريرية للأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تحفز ARIA عند تقييم ملامح المخاطر / الفوائد لهذه العلاجات.
3. يجب على الأطباء مراقبة التغيرات في حجم المخ لدى المرضى الأفراد الذين يتلقون الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تحفز ARIA لتحديد ما إذا كان العلاج الإضافي مناسبًا.
4. يجب أن تقوم لوحات مراقبة سلامة البيانات (DSMBs) التي تخدم التجارب السريرية الحالية المضادة لعقاقير Aβ بمراجعة البيانات الحجمية لتحديد ما إذا كانت سلامة المرضى معرضة للخطر ، لا سيما في المرضى الذين يصابون بـ ARIA.
5. يجب أن تطلب لجان الأخلاقيات التي توافق على تجارب العقاقير المضادة لـ Aβ مراقبة التغييرات في الحجم بشكل فعال. يجب مراعاة المتابعة طويلة المدى لأحجام الدماغ في تصميمات التجارب لتحديد ما إذا كان ضمور الدماغ تقدميًا ، خاصةً في المرضى الذين يصابون بـ ARIA.
6. يجب على شركات الأدوية التي أجرت تجارب على العقاقير المضادة لـ Aβ الرجوع إلى البيانات السابقة عن حجم الدماغ (على سبيل المثال ، طبقات ARIA ، وتحليلات هياكل الدماغ الإضافية) ، والإبلاغ عن النتائج ، ونشر البيانات للمحاربين الذين يحققون فيها.

****

ألفيس ، إف ، كالينوفسكي ، ب.آيتون ، س. (2023). فقدان حجم الدماغ المتسارع الناجم عن الأدوية المضادة لـ amyloid: مراجعة منهجية وتحليل تلوي. علم الأعصاب. نُشر لأول مرة في 27 مارس 2023 ، DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000207156 (وصلة)