تستدعي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية عقار ماكينا للولادة المبكرة

بعد عامين ونصف من اقتراحه لأول مرة ، اتخذت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) القرار النهائي بسحب Makena على الفور ، وهو حقنة هيدروكسي بروجستيرون كابروات المعتمدة من قبل الوكالة ، من السوق في عام 2011 لتقليل مخاطر الولادة المبكرة.

“إنه لأمر مأساوي أن البحث العلمي والمجتمعات الطبية لم تجد بعد علاجًا أثبت فعاليته في منع الولادة المبكرة وتحسين نتائج حديثي الولادة ، لا سيما في ضوء حقيقة أن هذه الحالة الخطيرة لها تأثير غير متساو على النساء. قال مفوض إدارة الغذاء والدواء روبرت كاليف “مجتمعات اللون ، وخاصة النساء السود”. “بشكل أساسي ، ومع ذلك ، فإن المعيار الأساسي لموافقة إدارة الغذاء والدواء على الأدوية هو تقييم إيجابي للمخاطر والفوائد ؛ بدون هذه المراجعة الإيجابية ، لا ينبغي أن يكون العقار مصدقًا عليه من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير “.

يأتي قرار إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بعد أن وافقت شركة Covis Pharma ، الشركة المصنعة لـ Makena ، على سحب الدواء طواعية من السوق. في بيان صحفي في إعلانها عن الاستدعاء في 7 مارس 2023 ، قالت الشركة إنها ستواصل دعم ماكينا في إشارة محدودة أكثر للنساء المعرضات لخطر الولادة المبكرة ، لكنها “ستسحب المنتج طواعية وتعمل مع إدارة الغذاء والدواء لإحداث تصفية منظمة. . “”. أقل.”

“نحن نقدر الاهتمام الذي وجهته الوكالة لهذه المشكلة ، لا سيما بالنظر إلى تعقيد استدعاء دواء ببيانات فاعلية مختلطة وملف تعريف أمان إيجابي ، ونرحب بفرصة مناقشة خطة تهدئة مناسبة للمرضى” ، راغاف شاري ، وقال دكتوراه ، الرئيس التنفيذي لشركة Covis ، في البيان.

رفضت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) طلب شركة Covis بتأخير تاريخ الاسترجاع الفعلي للسماح للمرضى الحاليين بإكمال دوراتهم من الدواء واستنفاد المخزون المتبقي. كتب كاليف وكبير علماء إدارة الغذاء والدواء ناماندجي بومبوس في قرارهم النهائي بسحب الدواء: “نحن نرفض القيام بذلك”. “بالنظر إلى استنتاجاتنا فيما يتعلق بتقييم مخاطر الفوائد غير المواتية لـ Makena كما تمت مناقشته أعلاه ، فإن موافقة FDA المستمرة على Makena وإصداراتها العامة غير مبررة وغير مناسبة.”

ومع ذلك ، ترك الاثنان الباب مفتوحًا أمام إدارة الغذاء والدواء لممارسة سلطتها التقديرية فيما يتعلق بالتناقص وربما الجمع بين الدواء بعد سحبه ، وإحالة كلا الأمرين إلى مركز تقييم الأدوية والبحوث (CDER).

تسلط عملية السحب المتعددة السنوات الضوء على التحديات التي تواجهها إدارة الغذاء والدواء عند إزالة الأدوية المعجلة الموافقة من السوق. على الرغم من الحاجة إلى أدلة تأكيدية لما بعد التسويق للأدوية التي تمت الموافقة عليها من خلال المسار ، غالبًا ما يتم تأخير التجارب التأكيدية واعتمدت إدارة الغذاء والدواء بشكل كبير على مصنعي الأدوية لسحب منتجاتهم أو مؤشراتهم طواعية عندما تفشل التجارب التأكيدية في إثبات فعاليتها. (متعلق ب: الدراسة: نصف الدراسات التأكيدية للموافقات المعجلة متأخرة عن الجدول الزمنيو النهج التنظيمي 4 أبريل 2023 ؛ تثير OIG مخاوف بشأن مسار الموافقة المعجلو النهج التنظيمي 30 سبتمبر 2022)

الجدول الزمني لممر ماكينا

تمت الموافقة على ماكينا في الأصل من قبل إدارة الغذاء والدواء في عام 2011 بموجب مسار الموافقة المعجل بناءً على نتائج اختبار 002، تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل لـ 463 امرأة لديهن تاريخ من المخاض قبل الأوان تلقين هيدروكسي بروجستيرون كابروات أو دواء وهمي. أظهرت تجربة 002 أن الدواء قلل من خطر الولادة قبل 37 أسبوعًا ، ولكن لم يتم تصميمه لاختبار ما إذا كان هيدروكسي بروجستيرون كابروات له فائدة لحديثي الولادة. وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على عقار ماكينا بموجب موافقة سريعة ، لكنها طلبت من شركة كوفيس فارما إجراء دراسة ما بعد التسويق لتأكيد ما إذا كان الدواء يقدم فائدة سريرية لحديثي الولادة.

نتائج تلك الدراسة ، محاكمة 003، في عام 2019 ، بعد 3 سنوات من الموعد المتوقع لانتهاء المحاكمة. في التجربة 003 ، قام الباحثون بتقييم 1،708 امرأة في تسعة بلدان تلقين عقار ماكينا أو دواءً وهميًا. لم تظهر النتائج أن ماكينا قللت من خطر الولادة المبكرة قبل 35 أسبوعًا مقارنةً بالعلاج الوهمي (11.0٪ مقابل 11.5٪) وبعد 37 أسبوعًا (23.1٪ مقابل 21.9٪). لم يكن هناك أيضًا فرق معتد به في الفائدة الإكلينيكية للولدان بين عقار ماكينا والعلاج الوهمي ، كما تم قياسه بواسطة نتيجة وليدية مركبة (5.4٪ مقابل 5.2٪).

عندما اجتمعت اللجنة الاستشارية لأدوية المسالك البولية والتناسلية والعظام التابعة لإدارة الغذاء والدواء (FDA) لمراجعة التجربة 003 ، صوتوا 9-7 للتوصية بأن تسحب الوكالة موافقة Makena من السوق (ذات صلة: انسحاب ماكينا؟ نظرة على الجدول الزمني والموافقات المعجلة الأخرىو النهج التنظيمي 1 نوفمبر 2019). دافع مركز تقييم الأدوية والبحوث التابع لإدارة الغذاء والدواء (CDER) عن الاستدعاء في ملف أكتوبر 2020 ، وطلبت شركة AMAG Pharmaceuticals ، الشركة المصنعة لشركة Makena ، جلسة استماع عامة بشأن هذه المسألة (ذات صلة: تسعى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إلى سحب عقار ماكينا والأدوية الجنيسة من السوقو النهج التنظيمي 5 أكتوبر 2020 ؛ متعلق ب: قد ينخفض ​​مؤشر ماكينا بناءً على بيانات ما بعد الموافقةو النهج التنظيمي 6 نوفمبر 2020).

نتيجة التحليل التلوي نشرت من قبل فريق بحثي تقييم المركبات بروجستيرونية المفعول لمنع الولادة المبكرة التعاونية الدولية (EPPPIC) في المشرط وجد أن 17-هيدروكسي بروجستيرون كابروات عضليًا (17-OHPC) قلل من خطر الولادة في 34 أسبوعًا بين النساء اللواتي يعانين من حالات الحمل المفرد عالية الخطورة. FDA CDER احتفظ بقراره نوصي بإزالة Makena من السوق بناءً على نتائج التحليل التلوي EPPPIC ، بينما ذكرت AMAG ، التي استحوذت عليها شركة Covis Pharma منذ ذلك الحين ، في بيان صحفي أن “دراسة EPPPIC تؤكد من جديد 17-OHPC للحد من الولادة المبكرة في حالات الحمل المفرد عالية الخطورة.” (متعلق ب: لا تزال إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ، التي لم تتأثر بالتحليل التلوي الجديد ، توصي بسحب عقار ماكيناو النهج التنظيمي 29 مارس 2021)

صوتت اللجنة الاستشارية لأدوية المسالك البولية والتناسلية والتوليد التابعة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بنسبة 14-1 للتوصية بأن تقوم الوكالة بإزالة ماكينا من السوق في اجتماع أكتوبر 2022و تصويت 15-0 أن التجربة 003 لم تظهر فائدة للمواليد و 13-1 أن ماكينا لم تقلل من خطر الولادة المبكرة لدى النساء اللواتي لديهن تاريخ من الولادة المبكرة. عرض تقديمي بعد جلسة CDER ، نشرت في مارس 2023 ، أعادت التأكيد على دعم CDER لإزالة Makena من السوق.

مساوئ الموافقة المعجلة

وتعليقًا على الأخبار ، قال جوزيف روس ، أستاذ الطب والصحة العامة في كلية الطب بجامعة ييل ، إن موافقة ماكينا والكفاح من أجل إزالته من السوق بمثابة مثال على الجوانب السلبية لمسار الموافقة.

قال روس: “بالنسبة لي ، يوضح هذا الموقف عدد الطرق التي يمكن أن يخطئ فيها برنامج الموافقة المعجل لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية”. “عندما تتلقى شركة ترخيصًا للتسويق استنادًا إلى أدلة غير مؤكدة للغاية بسبب الحاجة السريرية الخطيرة التي لم تتم تلبيتها لدى المرضى ، ولكن بعد ذلك تؤخر التجارب التأكيدية للتحقق من الفائدة ثم ترفض سحب المنتج على الرغم من الأدلة الواضحة على أنه لا يمكن التحقق من الفائدة ، فإن النظام لا يعمل في مصلحة المرضى “.

قال دانيال جي آرون ، MD ، JD ، وزميل Heyman في كلية الحقوق بجامعة هارفارد في كامبريدج ، ماساتشوستس ، وأستاذ القانون المساعد القادم في كلية الحقوق بجامعة يوتا SJ Quinney ، إن رفض شركة Covis Pharma لاستدعاء العقار “يسلط الضوء على كيفية من الصعب على إدارة الغذاء والدواء الأمريكية سحب عقار ضد رغبة الشركة “.

“خلال عقدها في السوق ، قدمت ماكينا القليل من الفوائد للمرضى ، ولكنها تسببت في آثار سلبية وأهدرت أموال الرعاية الصحية القيمة. كما يمكن أن تكون قد عطلت أيضا تطوير عقاقير ذات وعود علاجية أكبر “.

الخلاف على فترة الانسحاب

قال روس إنه “لم يتأثر” بالتأخير بين اقتراح إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بسحب عقار ماكينا عقب التجربة التوكيدية السلبية للعقار ، و “التصويت الواضح من قبل اللجنة الاستشارية التي أوصت بالسحب” واستجابة الشركة المصنعة.

“تشير جميع الأدلة إلى أن المنتج لا يقلل من خطر الولادة المبكرة أو يحسن صحة الأطفال المولودين لنساء لديهن تاريخ من الولادة المبكرة غير المبررة. وبمجرد ثبوت عدم وجود فائدة ، يتعين على الشركة التصرف على الفور لاستدعاء المنتج حتى لا تعرض المرضى للعلاجات غير الضرورية التي قد تسبب ضررًا “.

وقال آرون إن الإعلان التحذيري لشركة كوفيس بأنها ستسحب العقار طوعا يظهر أن الشركة أدركت أنها “في موقف دفاعي”.

قال “لديه القليل من الزخم”. “تمامًا كما هو الحال في لعبة الشطرنج ، حيث لا تحتاج لأخذ ملك الخصم ، يكون كوفيس” كش مات “.

وأشار آرون إلى أن هذه الخطوة ربما تكون مصممة لكسب الوقت من خلال الإصرار على أن العقار “يستمر في الموافقة” لكنه يستمر في بيعه في هذه الأثناء. “الموافقة على سحب الدواء في المستقبل قد يرسم Covis بشكل أفضل ، لأنه على الأرجح يعرف ماذا سيكون القرار النهائي لإدارة الغذاء والدواء. لذا فان الاعلان لا يتغير كثيرا “.

وأوضح آرون أن تأجيل شركة “كوفيس فارما” للقرار “منحها مزيدًا من الوقت لبيع أدويتها وربما استنفاد مخزونها” و “ربما يكون مجرد امتداد للمبيعات”.

وقال: “الخلاف حول الجدول الزمني لسحب الأموال يسلط الضوء على المصلحة المالية لشركة Covis مقابل مصلحة الصحة العامة لإدارة الغذاء والدواء”.

هل يمكن أن تساعد فدورا؟

عندما سُئل عما إذا كانت التعديلات التي تم إقرارها في قانون إصلاح الغذاء والدواء (FDORA) سيكون لها تأثير على الأدوية على مسار مماثل في المستقبل ، أوضح روس أن السلطات الجديدة في FDORA “تمنح إدارة الغذاء والدواء سلطة طلب هذا التأكيد إجراء التجارب “. بدأت قبل حصول الشركة على موافقة عاجلة ، وتبسط عملية سحب الأدوية عندما تكون دراسات ما بعد التسويق سلبية أو متأخرة ، وتتطلب من الشركات تقديم تقارير تأكيدية عن حالة التجربة إلى إدارة الغذاء والدواء كل 6 أشهر “.

وقال: “كل هذه التغييرات التشريعية تقلل من احتمالية أن شركة مثل Covis ستؤخر دراساتها لمتطلبات ما بعد السوق وتؤخر استدعاء منتج غير فعال في المستقبل”.

قال آرون إنه ليس متأكدًا تمامًا من أن التعديلات الأخيرة للموافقة المعجلة ستحدث تغييرًا كبيرًا في كيفية تعامل إدارة الغذاء والدواء مع ماكينا. “تمت الموافقة على ماكينا في جزء كبير منه لأن إدارة الغذاء والدواء قبلت أدلة أدنى لمعالجة التأثير الخطير على الصحة العامة للولادة المبكرة. في سيناريو مستقبلي مشابه ، لا تغير الإصلاحات هذا الحساب الأساسي أو تقيد بشكل كبير إدارة الغذاء والدواء من الموافقة على منتجات ذات أدلة أدنى تستند إلى رغبة حسنة النية لمساعدة المرضى “.

وأوضح آرون أنه “من ناحية أخرى ، عندما تدرك إدارة الغذاء والدواء أنها كانت خاطئة ، فإن الإصلاحات توفر إجراءات سريعة لسحب الدواء”. ومع ذلك ، فإن هذه الإجراءات لا تزال طويلة جدًا. ويجب أن تستمر إدارة الغذاء والدواء في توخي الحذر لتجنب الدعاوى القضائية من الشركات المصنعة “.

ومع ذلك ، فإن تصرفات الوكالة بشأن انسحاب ماكينا “مشجعة” لأن شركة مستقبلية في وضع مماثل “قد تعرف أن إدارة الغذاء والدواء تعني العمل وتسحب الدواء ، وبالتالي تتجنب بعض الإجراءات المطولة” ، كما أشار.

قال آرون: “على نطاق أوسع ، تواجه إدارة الغذاء والدواء تحديات كبيرة من حيث سلطتها وتمويلها”. “الإصلاحات والتعديلات ليست كافية لتقوية الوكالة”.

بيان ادارة الاغذية والعقاقيرو قرار الانسحاب